王静敏：为遗传病家族解读“密码”
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本期人物：北京大学第一医院小儿神经内科 王静敏（系列报道7）
人类的基因很强大，强大到一旦它有“病”，绝大多数都无药可救，还可能世代遗传下去。带着对基因的敬畏，找到修复它们的方法，是医学遗传学家的终极目标。
以此做文章开头，我们不是在说一个“科幻故事”，而是要说身边一位医生，与基因之间的真实故事——她为罹患各种奇奇怪怪“谜”一样疾病的孩子，找出基因“谜底”，同时还为这样的家庭是否会一而再生出同样疾病的孩子给出答案。
这位医生是北大医院小儿神经内科研究员、博士生导师王静敏。这里是国内顶尖的小儿神经科，汇集了各种患神经系统罕见病的孩子，很多疾病名字，别说我们普通人，就是很多医生甚至也听都没听过。
这里的每一位医生，都有自己专攻的疾病方向。王静敏医生擅长神经发育性疾病的临床诊治、产前分子诊断及遗传学研究。
有一天，王医生下楼时，看到楼梯边站着一个头异常小的孩子，她一回到诊室就忍不住对学生说：“刚才看到一个孩子，可能是看其他医生的，脑袋太小了，肯定有问题，我特别想看看这个孩子是什么病。”不想，一个月之后，这个孩子的父母敲开了王医生诊室的门，他们一进来，王医生脱口而出：你们终于来了。
这个孩子2岁多，还站不稳，也不会抓东西、不会说话，头比正常孩子小很多，2岁的孩子正常头围是48cm左右，而他只有38cm，且颅缝已闭。已经把全国各地的小儿神经科看了个遍也没查出来，还在一家医院的神经外科做了颅缝再造手术（通俗讲就是把已经闭合的颅骨“伸缩缝”再打开，给大脑扩出生长空间），头围从术前的35.5cm增长到了现在的38cm。实际上这种手术通常并不会给孩子的脑功能改善起到实质性的帮助。
王医生给这个孩子做了全基因组芯片扫描，发现有一段基因片断重复了，正是这段重复的基因导致了患儿智力运动发育落后。最终，王医生给这个患儿诊断为“相邻基因重组综合征”。至此，本患儿得到了明确的基因诊断。
因为人类大约有2万5千个基因，不可能漫无目的全部查一遍，因此，王医生在过去十余年的遗传学分析工作中，即使严格按照规范化的流程，对于临床诊断的遗传病患儿也无法做到百分百的基因诊断。例如智力发育障碍相关性疾病，也仅仅有30~50%的重症患儿能得到明确的基因诊断。尽管目前还无法治疗，但这个“小头”娃娃的家庭还算是“幸运”的——他得到了明确诊断，随着医学的发展未来还有被治疗的希望，而另外还有相当一群患病的孩子，连“谜底”都无法揭开。
这是一个复杂而充满变数的过程。“不仅要把患儿的基因检测结果与临床表现进行对比，还要给患儿的父母做一些必要的突变位点验证，而且我们几乎不可能真正把所有DNA序列都测量清楚、解读清楚。”王静敏说，正因为这样的复杂性，最终还是有一部分人无法得出确诊结论，“科学还有很多未知的地方。”王医生随手翻出一个病例，这个患儿的基因突变解读显示可能导致孩子的眼、脑、肾有问题，但再回到临床验证时，这个孩子压根没有这些问题，这种情况可能说明这个基因变异是没有病理意义的。“尽管基因检测结果符合遗传学规律，但临床表现不符，这就也不能作出遗传病的诊断。”她解释说。
那么，诊断清楚了，谜底揭开了，紧接着，治疗的问题来了……
能治吗？“现在绝大多数遗传病都治不了。”王医生说，基因治疗目前遇到了瓶颈，科学家们正在努力，也许在不久的将来，基因治疗能够应用于临床。那时，这些遗传病的患儿就有希望了。
不能治，基因诊断的意义在哪里？“意义很大，有了这个基因诊断，一方面，将来一旦基因治疗应用于临床，患者可以得到根本性的治疗；另一方面，我们可以根据这个检测结果为这个患儿的家庭提供遗传咨询和产前诊断。如果这对夫妻未来准备再要孩子，怀孕时可以到我们医院进行产前基因诊断。”王医生说。
“生了一个“有问题”的孩子，再生一个孩子，会不会还有同样的问题？”这是压在这种家庭的每一个成员心里的大石头。
王医生的另一项重要工作，就是尽量帮助这样的家庭搬开这块大石头——产前基因诊断：在第一个孩子基因诊断清楚的前提下，在孕期抽取绒毛或羊水，对孕妇腹中的胎儿进行基因检测，看是否与第一个孩子有相同的基因缺陷。
在我们旁听王医生与她的研究生的组会那天，王教授上午出门诊，本来中午12点开始的组会，她1:30才下门诊匆匆赶到。一进门就说：“刚才＊＊又来门诊了，怀孕18周了，非要我给她做产前诊断，我说我实在做不了。”
这个患者曾经生过一个孩子，怀疑神经遗传性疾病，但还没诊断清楚，孩子就夭折了，如今这个妈妈又怀孕了，很想知道肚子里这个孩子会不会还有同样的疾病，于是找到了王医生。
王医生告诉我们，要做产前诊断，有一个关键而必要的前提就是，第一个孩子的临床和基因诊断都必须明确，否则无法进行。因为产前基因诊断与先证者的基因诊断必须是一对一，只有第一个孩子的基因诊断明确，再去看腹中胎儿相同的基因位点是否也有同样的问题，这样才能最终给出明确诊断。
在王医生的工作中，作出基因诊断已经相当复杂而未知了，而产前诊断则更加复杂，更加责任重大。“压力太大了。”她说，产前诊断的结果，会涉及一条生命是否会被留下或是被放弃，尽管，最终是否留下孩子，由父母自己决定。
就算第一个孩子有了明确的基因诊断，在对第二个孩子做产前诊断时，也并不是100%成功。因为任何事物，包括做基因检测实验，谁也无法保证100%。王医生记忆犹新，曾经有一例，取了胎儿绒毛，由于当时刚建立绒毛提取实验，经验不足没有提出足够的DNA来，“我的学生都急哭了”，后续的实验就无法进行，只能等到怀孕18-22周再采集羊水进行产前基因诊断。
不仅这些过程无法预知，而且就算一切顺利，可是隔着肚皮取出来检测的东西，你又怎能保证100%的准确呢？“就是这种无形的压力和风险，让你很痛苦，当然，我们也会有一些实验来判断标本是否混有妈妈的细胞。另外，对于进行产前基因诊断的胎儿生后都需要进行验证”王医生说。
正因为产前诊断的艰难和重要性，有产前诊断资质的医院，北京仅有6家，北大妇儿医院是其中之一；只有少数儿科医生拥有产前分子诊断和咨询资质，王医生是其中之一。
从王医生课题组中出来的每一份产前诊断都是十分的谨慎，从2011年至今，她已经为一百多个家庭作出了准确的产前基因诊断。
尽管“我宁愿做100例基因诊断，也不愿意做一例产前诊断”，但产前诊断对每一个有遗传病的家庭意义重大。王医生建议，只要家里生过一个有遗传病的孩子，不管是患儿自己的基因突变，还是遗传自父母，如果父母要再生育孩子，还是建议在怀孕时做产前基因诊断。需要注意的是，产前诊断有严格的时间界限，比如取绒毛要在8~12周，取羊水16~22周，取脐血20W以后，尤其是取绒毛，加上预约的时间的话，稍不留神，就可能错过时间，所以妈妈们一定要注意。
医生的无奈：我这就没有能治的病
采访之前，对于北大小儿神经科接诊的疾病有所了解，用儿科主任姜玉武教授的话来说，他们接诊的病人中，1/3是能治愈的，1/3是只能缓解的，1/3是无法治疗的。
王医生说：“我这里好像就没有能治的病。”
儿科遗传性疾病种类繁多，光单基因遗传病就四千余种，而且大部分都是罕见病，科里每一位医生都有自己科研的方向。王静敏与姜玉武、吴晔教授三人在一个组，以脑白质病、智力发育障碍/迟缓以及遗传性癫痫的研究闻名全国。王医生研究的是脑白质病这一大类中的髓鞘发育落后（佩梅病）、髓鞘变性疾病（伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病）等，当然门诊的时候，王大夫也看各种其他的神经遗传病，尤其是涉及遗传咨询和产前诊断的病人。
在别的医生眼里的罕见病，在这个科的医生都是“常见”。曾经有一位在北京三甲医院确诊为佩梅病的患儿，被推荐来找王医生，家长一来就问：你们见过我们这样的孩子吗？王医生的学生回答说：见过啊，我们这里就有一百多例。
国内第一例佩梅样病、伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病、白质消融性白质脑病等都是在王静敏教授所在的研究小组首次临床与基因确诊的。
智力运动发育障碍/迟缓的小患者，姜玉武、吴晔和王静敏教授的研究组从2005年开始到现在已经积累了近1300例。王静敏教授说，现在发育落后的孩子很多，发病率大概在1%左右，这些孩子包括智力、运动、语言发育都迟缓。“这个也是治不了，只能做康复训练，来找我们也都是做一些病因学的检查。”她说。
因为无治，有些家长查着查着嫌麻烦而不愿意再查，认命了。对这样的孩子，王医生总会告诉家属，查清楚病因，并不是为了现在能治疗，而是为了以后再生孩子时能做产前诊断，以及将来可能实现的基因治疗。医学这么发达，谁也无法断定，基因治疗还需要等待多久。
还有很多这样的家庭，为了给孩子治病，带着孩子全国各地到处跑，不仅病没治好，而且孩子大人也受罪，有些甚至倾家荡产。“不管是基因诊断还是将来的产前诊断，遗传病一定要尽早确诊，确诊以后，不用做很多不必要的诊断治疗，也就不会走这么多弯路、花那么钱、受那么多额外的罪。”王医生说。
北大医院儿科的神经专业组在国内独一无二之处，就是汇集了各种稀奇古怪的罕见病。病是小众，王静敏教授笑言：我的专业就更是小众中的小众。
那天的组会是春节前的年终总结，师生5人似乎什么都可以“商量”。
教授：今天是最后一次会了。
A学生：呸呸呸，是2014年最后一次……（全场大笑）
教授：上次布置的任务说要你上上个星期给我，你也答应了呀，那你现在说话不算话。什么时候给我？
B学生：年前。
教授：不行！
B学生：那就年后（坏笑）……
教授：这个周末吧。你不能老这样不兑现，如果老这样，我就不要你了。
B学生：我也会很听话的（笑）
……
在这么“好说话”的教授面前，学生们似乎可以很任性地调皮。但专业方面，可就没那么“好说话”了：基因书写一定要斜体；你这个位数的写法能不能统一，文献里是带逗号分隔符的吗？……
遇上犯错，王教授语气依然轻柔的“商量”：读那个测序的序列能错吗？人无完人，完全不犯错误不可能，但犯错一定要犯高级错误。
随时的提问，“你说说MENKES病史要怎么问？”学生挤牙膏似的一点点蹦答案，边上的师兄师姐急得总想插嘴帮师妹，都被教授“无情”地摁住，“你别说，让她说”，教授最后终于放过他们的小师妹：我相信从今天开始，MENKES你一定会记住了，好了，往下进行吧。
“神经系统疾病虽然复杂，但很多罕见病，只要见过一次，一辈子都忘不了。”王静敏依然记得自己与博士后导师吴希如教授（我国著名小儿神经遗传病专家）出门诊时，一个女孩子一进来就搓手，吴教授马上低声对王静敏说：Rett综合征。“我那时还瞪大眼睛说什么是Rett综合征？”王静敏说，但从此以后，你就再也忘不掉了。
神经系统疾病，对沉迷于它的医生来说，就是这么有吸引力，但也曾是最大障碍：我硕士搞新生儿专业，博士是呼吸专业，博士后才开始进行神经专业。尽管一直在儿科领域，但我一直不想涉足神经，因为神经系统太复杂了。现在做了十几年的神经也觉得挺有意思的。
“养个神经元出来，也蛮好玩的！”别的女人在家里养宠物，王医生在实验室里养细胞，养神经元：“神经元挺好看的。”她描述着神经元的模样。
“当你想方设法终于查到了导致患儿疾病的突变基因时，会特别特别兴奋！”这是一位科学家也是医学界才能体会到的乐趣和幸福。
医生档案
王静敏
医学博士，研究员，博士导师
擅长
儿科神经遗传病分子诊断与产前诊断
兵器谱认证
儿科神经遗传病分子诊断与产前诊断
出诊时间
每一、三上午（专家门诊）周三下午（特需门诊）
简介
1987年山西医科大学儿科系毕业获学士学位， 1997年山西医科大学获临床医学硕士学位，2002年首都医科大学获临床博士学位，2004年北京大学第一医院博士后出站，2004年至今北京医科大学第一医院儿科工作。
2001年5-10月赴芬兰国家公共卫生院学习， 2007年6-7月在美国霍普金斯大学参加神经遗传性疾病培训，2008年4-10月在加拿大麦吉尔大学神经科学研究所做访问学者。
中国优生科学协会医学遗传学专业委员会第三届副主任委员; 中国遗传学会科普专业委员会委员; 中国关心下一代工作委员会儿童发展中心专家组成员；《中华医学遗传学杂志》第六届编辑委员会通讯编委。具有《产前咨询培训考核合格证书》（证书编号168），与遗传病分子诊断资格证书。
主持国家自然科学基金3项、北京市自然科学基金2项、国家“973”子课题1项以及博士后基金1项，以第一或者责任作者发表论文40余篇，其中SCI收录论文10篇。
